Ahora, un grupo de investigadores de OHSU puede predecir la gravedad de una enfermedad genética rara que se presenta en niños
Un equipo de investigadores de Oregon Health & Science University creó un marco para predecir la gravedad y los síntomas de una enfermedad genética rara pero mortal que afecta a unos 40 niños en todo el mundo, incluido Raiden Pham, un paciente que recibe atención en OHSU Doernbecher Children’s Hospital.
El estudio, que es un trabajo colaborativo con Baylor College of Medicine, fue publicado en la revista eLife.
La enfermedad del UBA5, también conocida como encefalopatía epiléptica del desarrollo 44, o DEE44, es consecuencia de mutaciones heredadas en el gen UBA5. Si bien todavía no están del todo claros los mecanismos y la importancia biológica de este gen, los científicos saben que es fundamental para muchos de los procesos de señalización del organismo, incluida la respuesta a ciertos tipos de estrés celular. La DEE44 está asociada a una serie de consecuencias graves para la salud, como problemas de control de la motricidad, problemas cognitivos, deficiencia de crecimiento y otras complicaciones médicas. A medida que avanza, la enfermedad provoca convulsiones crónicas y la muerte prematura, por lo general en los primeros años de vida.
“Si bien las pruebas genéticas nos permiten saber que está presente la mutación del UBA5, no necesariamente sabemos cuál será su nivel de gravedad”, dijo el autor del estudio Jonathan Pruneda, Ph.D., profesor adjunto de Microbiología Molecular e Inmunología en OHSU School of Medicine. “Este estudio es un paso importantísimo para cerrar esa brecha de conocimiento. Ahora tenemos un mecanismo que nos permite conocer la gravedad de las mutaciones y predecir las consecuencias clínicas para el paciente con algún grado de certeza”.
Cada uno de los padres de un niño con DEE44 es portador de una copia de una mutación específica del gen UBA5. Si bien una sola copia no supone ningún riesgo, si un niño hereda ambas copias de la mutación, esto puede provocar una enfermedad neurodegenerativa que avanza muy rápidamente.
Este estudio sienta las bases para poder evaluar mejor los diferentes tipos de mutaciones del UBA5 y de esta manera predecir los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Es un paso fundamental para poder ayudar a los pacientes con DEE44 en el futuro y desarrollar tratamientos nuevos que podrían salvar sus vidas.
La familia Pham tiene la esperanza de que, con el apoyo continuo de la comunidad de investigación médica, pronto haya un tratamiento que ayude a Raiden. Lo más importante: la familia dice que este trabajo les da la esperanza e inspiración que tanto necesitan a otros padres y familias.
Cómo crearon el marco
En OHSU, un equipo de investigadores creó un nuevo método para observar la función del UBA5 en un entorno controlado de “tubo de ensayo”. Esto les permitió determinar los mecanismos exactos de cada mutación del UBA5 de incapacitarlo para funcionar correctamente. El grado de función alterada de las diferentes mutaciones del UBA5 podría clasificarse en los subtipos leve, intermedio y grave.
Los colaboradores del laboratorio de Hugo Bellen, Ph.D., profesor de Genética Molecular y Humana en Baylor College of Medicine, luego introdujo mutaciones de pacientes con DEE44 en genes UBA5 de moscas de la fruta para crear un nuevo modelo animal “humanizado” de la enfermedad. Mientras que algunas de las mutaciones provocaban la muerte, otras causaban defectos motrices progresivos, incluidos retrasos en el desarrollo y síntomas similares a las convulsiones que suelen tener los seres humanos. Cabe destacar que la gravedad de los síntomas de las moscas de la fruta coincidía con el trabajo en los tubos de ensayo y también se pudo clasificar según los mismos parámetros de leve, intermedia o grave.
Como la enfermedad se considera sumamente infrecuente, hay pocos estudios de investigación y opciones de tratamiento. Los investigadores enfatizan que su trabajo es importante porque ofrece una explicación molecular de los efectos de las mutaciones del UBA5 y, lo que es más importante, abre un camino claro para el desarrollo de nuevos medicamentos y terapias génicas.
“Es realmente muy importante para los padres saber, para bien o para mal, cuál es el camino que va a seguir la enfermedad”, dijo una de las autoras del estudio, Ruth Napier, Ph.D., profesora adjunta de Microbiología Molecular e Inmunología en OHSU School of Medicine. “A un niño con una mutación más grave le resultaría mejor iniciar una terapia génica agresiva inmediatamente, mientras que para un niño con una mutación menos grave, que progresa más lentamente, se podrían analizar primero otras opciones”.
Esperanza para las familias
Para los padres como Tommy Pham, esta información modificó toda su mirada.
Pham recuerda que debió consultar a 17 médicos diferentes hasta que llegó a OHSU Doernbecher Children’s Hospital para que le hicieran pruebas de secuenciación genómica a su hijo, Raiden, que es portador de mutaciones del UBA5. Recibieron su diagnóstico oficial en agosto de 2021.
Pham dice que, aunque la calidad de vida de Raiden es limitada, nunca se rendirán en su intento de encontrar un tratamiento que pueda mejorar la vida de su hijo y las vidas de otros niños con la enfermedad.
“Vivimos en tiempos en los que hay recursos y tecnología para lograr avances en medicina personalizada”, dijo Pham, quien fundó The Raiden Science Foundation con su esposa, Linda, en honor de su hijo.
La fundación se dedica a investigaciones de enfermedades raras, a representar a pacientes y sus familias y brindar educación, y ha trabajado con centros de investigación académicos de todo el país, incluida OHSU, para lograr avances en los modelos de la enfermedad del UBA5 e identificar opciones de tratamiento.
Para hacer una donación para los estudios en curso sobre el UBA5 en OHSU, visite la página de OHSU Foundation.
“En realidad, lo que logra este trabajo es dar esperanza, y nuestro recorrido demuestra lo que es posible cuando uno no pierde la esperanza”, dijo Pham. “Con este artículo que se publica, estamos compartiendo información crucial y poniendo a médicos e investigadores en contacto con familias que necesitan respuestas. Estamos creando un cambio para los niños que tienen esta enfermedad hoy y también para quienes la hereden en el futuro”.
A futuro, los investigadores esperan aprovechar el marco establecido a partir de este estudio para orientar abordajes personalizados de tratamiento. Específicamente en OHSU, Pruneda, Napier y sus equipos están desarrollando una plataforma de evaluación de fármacos nuevos para descubrir posibles medicamentos que permitan restablecer la función del UBA5.
Junto a Sanjay Malhotra, Ph.D., director del OHSU Center of Experimental Therapeutics, el equipo ya inició este importante trabajo y evaluó más de 1,000 medicamentos aprobados por la FDA.
“Fue una inspiración ver cómo tomaba forma este trabajo y pensar acerca de todas las instituciones que trabajaron juntas para hacerlo posible”, dijo Napier. “Esperamos que un día nuestro trabajo les dé a estos niños la posibilidad de vivir una vida sana”.
La investigación que se describe en esta publicación contó con el apoyo de la Oficina de Programas de Infraestructura para la Investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) con las subvenciones números U54 OD030165, R24 OD022005 y R24 OD031447, del Center for Advancing Tranlational Sciences, con la subvención número UL1TR002369, del Institute of General Medical Sciences, con la subvención número R35 GM142486, y del fondo común de los NIH a través de la Oficina de Coordinación Estratégica/Oficina de la Dirección de los NIH, con la subvención número U01 HG007690. El contenido es exclusiva responsabilidad de los autores y no necesariamente representa la visión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.
También contó con el apoyo de aportes del Departamento de Asuntos de Veteranos, la Huffington Foundation, el Jan & Dan Duncan Neurological Research Institute de Texas Children’s Hospital, el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, el programa Molecular Microbiology and Immunology Interdisciplinary Pilot Award de OHSU, el Programa de Innovación Biomédica de Oregon Clinical and Translational Research Institute, el Hill Family Fund for the Diagnosis, Management of Rare and Undiagnosed Diseases at Mass General, y el American Institute for Neuro Integrative Development Inc.
Con el fin de garantizar la integridad de nuestra investigación y como parte de nuestro compromiso con la transparencia pública, OHSU regula, sigue y gestiona de manera regular las relaciones que nuestros investigadores pueden tener con entidades externas a OHSU. En relación con esta investigación, la Dra. Napier es la directora científica de la Raiden Science Foundation. Lea los detalles del programa sobre conflictos de interes de OHSU para obtener más información sobre cómo abordamos estas relaciones comerciales.
