Imágenes en OHSU: El Advanced Imaging Research Center ayuda a los científicos a hacer descubrimientos innovadores
En el Advanced Imaging Research Center (AIRC) de Oregon Health & Science University trabajan científicos especializados en imágenes por resonancia magnética llevan a cabo sus investigaciones y sirven de asesores y colaboradores a otros investigadores que usan técnicas de MRI.
En el Lamfrom Biomedical Research Building del campus Marquam Hill de OHSU, el AIRC cuenta con equipos que se encuentran en pocos lugares del mundo. Entre ellos se encuentra un equipo de MRI de 12 Tesla para estudiar modelos animales y otro equipo de MRI de 7 Tesla para estudiar sujetos humanos; estos equipos permiten obtener imágenes más rápido y con más detalles.
Esta avanzada tecnología de imagenología convierte a OHSU en un recurso fundamental para los científicos que llevan a cabo investigación básica, clínica y traslacional sobre el desarrollo a lo largo de la vida y enfermedades y afecciones como cáncer cerebral, accidentes cerebrovasculares, esclerosis múltiple, demencia y problemas reproductivos.
“La imagenología en el AIRC se concibió desde el principio como una construcción híbrida, realmente única, porque es una mezcla entre un departamento académico y un recurso compartido”, dijo William Rooney, Ph.D., director del AIRC y profesor de neurociencia del comportamiento en la School of Medicine de OHSU.
“Tenemos estos grandes instrumentos y nuestros profesores están aquí para desarrollarlos, mantenerlos, hacer su propia investigación, pero también están a disposición de la comunidad investigadora en general, que nuestros académicos también ayudan a facilitar”.
Ampliación para cubrir una necesidad creciente
A fines de la década de los 90, a medida que se generalizaba el uso de las MRI en la práctica clínica, se hizo evidente para la comunidad neurocientífica de OHSU la necesidad de un mayor acceso a la tecnología de imagenología. Las pocas MRI de OHSU en aquel momento eran necesarias para atender a los pacientes. Un grupo de académicos de OHSU elaboró un plan para crear un centro de MRI dedicado a la investigación que empezó a tomar forma tras recibir financiación de la Oficina de la Política Nacional de Control de Drogas para la compra de un equipo de MRI. Esto, junto con el acceso a los fondos del acuerdo sobre el tabaco de la Oportunidad de Oregón, permitió la creación del Advanced Imaging Research Center.
En 2003, se contrató a Charles Springer, Ph.D., como director del nuevo centro. Él fue quien seleccionó a muchos de los investigadores que siguen en el centro, incluido Rooney. Se empezó a trabajar para redactar solicitudes de subvención y conseguir fondos, incluido un premio de la W. M. Keck Foundation, para obtener el equipo de imagenología y, con el tiempo, construir el Lamfrom Biomedical Research Building, así como las instalaciones satélite del AIRC en el campus oeste para el Oregon National Primate Research Center. En Lamfrom, el AIRC ocupa en la actualidad unos 9,500 pies, con espacio para una sala de equipos de MRI de 3 Tesla, MRI de cuerpo entero de 7 Tesla e instrumentos de MRI de 12 Tesla, con sus correspondientes salas de control y áreas de electrónica. También hay oficinas para el profesorado y el personal, así como para los asociados de posdoctorado y los estudiantes de posgrado. Hay una sala de conferencias, un laboratorio de química y espacios mucho más amplios para el taller de electrónica y el laboratorio de procesamiento de imágenes. También hay un simulador de escáner para estudios de control y formación en MRI.
“OHSU pasó de ser una institución que no disponía de MRI dedicada a la investigación a convertirse en uno de los centros de imagenología más completos del mundo”, dijo Rooney. “Fue un paso audaz para la institución”.
Rooney dijo que no habría sido posible sin el liderazgo del entonces vicepresidente sénior de Investigación, Daniel Dorsa, Ph.D., y de muchos académicos que reconocieron que este era el eslabón que faltaba para llevar a cabo el tipo de investigación necesaria para lograr avances significativos en la salud humana.
“Los académicos de OHSU eran muy competitivos”, afirmó Rooney. “Conseguían subvenciones y una de las únicas cosas que los frenaba era el acceso a esos recursos dedicados a la investigación. Así que lo consiguieron”.
Estos son algunos de los aspectos más destacados de algunos investigadores del AIRC que utilizan la imagenología de OHSU para llevar a cabo importantes investigaciones:
Charles Springer, Ph.D.
Springer aporta al AIRC más de 35 años de experiencia en investigación científica por resonancia magnética in vivo. Antes de ser contratado como director fundador del AIRC, fue profesor de química en Stony Brook University y director fundador del Laboratorio de MRI de Alto Campo del Departamento de Química del Laboratorio Nacional de Brookhaven.
Ayudó a construir el AIRC a principios de la década del 2000 contratando académicos, incluido el actual director Rooney, y ayudando a seleccionar los equipos de imagenología, como los de MRI de 3, 7 y 12 Tesla, que permiten exploraciones más rápidas y detalladas e imágenes de mayor calidad.
En 2009, Springer dimitió como director porque quería centrarse en la investigación. Ahora es profesor adjunto de fisiología química y bioquímica e ingeniería biomédica. Recibió financiación de los NIH durante más de 30 años. Su pasión actual es una innovación desarrollada en OHSU llamada imagenología de difusión de la actividad metabólica, o MADI, por sus siglas en inglés. MADI usa MRI para escanear los detalles metabólicos finos del cerebro humano y otros órganos. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para la detección de cánceres y para saber si un tumor responde al tratamiento. En publicaciones recientes, Springer y sus colegas compararon la MADI con la tomografía por emisión de positrones, o PET, por sus siglas en inglés, en personas con tumores cerebrales. La PET usa agentes radiactivos inyectados para crear imágenes de las tasas de captación de glucosa celular y es un estándar para la detección de tumores por imagenología.
En estudios realizados con Martin Pike, Ph.D., investigador principal y profesor asociado del AIRC, el equipo demostró en un modelo de tumor cerebral de rata que la MADI, que no requiere inyectar un agente, diagnosticaba tumores cerebrales en ratas con gran precisión.
La MADI no es invasiva y, al igual que la PET, puede medir la actividad metabólica, pero puede hacerlo con imágenes de mayor resolución espacial.
“Si se está haciendo terapia, sobre todo investigando nuevos medicamentos, es necesario conocer el metabolismo, que es como se decide dirigir nuevos medicamentos”, dijo. “La capacidad de la MADI de medir la actividad metabólica debe guiar el desarrollo de nuevas terapias”.
Aunque el equipo ha probado la MADI en ensayos humanos más pequeños, Springer dijo que se necesitan ensayos clínicos de mucha más envergadura antes de que el método se convierta en una parte estándar de la atención. OHSU ha obtenido una patente para la MADI.
Martin Pike, Ph.D.
La investigación de Pike se centra en la patofisiología de enfermedades cerebrales, como el glioma maligno y el accidente cerebrovascular, mediante la utilización de la MRI/MRS combinada con otros métodos. Se incorporó a OHSU como académico visitante en el Advanced Imaging Research Center en 2007 y se convirtió en profesor asociado en el Knight Cancer Institute de OHSU en 2008.
Su laboratorio ha empleado métodos de MRI de contraste dinámico para investigar estrategias de tratamiento antiangiogénico/antitumoral mediante modelos de ratón de glioma maligno, un tumor canceroso que se desarrolla en el cerebro a partir de células gliales. Pike usa la MRI de 12 Tesla, un equipo con un campo magnético 120,000 veces más potente que el de la tierra. Se usa para estudios de salud humana en modelos animales pequeños. Al igual que la mayoría de los investigadores del AIRC, Pike divide su tiempo entre su propio trabajo y ayudando a otros investigadores de OHSU con sus proyectos.
“Siempre hemos tenido ventaja en la imagenología de animales gracias a la MRI de alto campo”, afirmó Pike. “Hace poco financiamos una actualización que incluía una sonda detectora especial llamada criosonda que muy pocos centros tienen”.
Esta sonda detectora se enfría a temperaturas criogénicas, lo que elimina gran parte del ruido térmico y triplica la relación señal-ruido de la MRI. Esto produce una resolución mucho más alta en un modelo animal pequeño, como un ratón o una rata.
“Hay estructuras que antes no podíamos ver muy bien”, dijo Pike. “Así que esto ha abierto bastantes proyectos nuevos, sobre todo con los investigadores interesados en las estructuras de la materia blanca del cerebro” (la materia blanca consiste en las conexiones que permiten a las células nerviosas del cerebro comunicarse entre sí).
“Gracias a la mejora de la resolución, los investigadores ahora pueden emplear con mayor eficacia estrategias de imagenología para rastrear la patología en enfermedades como el accidente cerebrovascular, la esclerosis múltiple y la demencia”, afirmó. “Existe una patología asociada al envejecimiento, el accidente cerebrovascular y la demencia llamada microhemorragias cerebrales, que también son muy diminutas en los ratones, y que ahora se pueden observar y cuantificar de manera eficaz”.
Su propia investigación se centra en la actualidad en el uso del invento MADI de Springer para medir la actividad metabólica en el cerebro.
“Podemos extraer el tamaño y la densidad celular con MADI, pero también podemos medir la velocidad de movimiento del agua que entra y sale de las células”, explicó Pike. “Este movimiento del agua está relacionado sobre todo con el movimiento del sodio y otros iones a través de la membrana celular, y usa gran parte de la energía de la célula. Entonces, lo que estamos midiendo en realidad es el uso de energía de la célula”.
Es importante medir esta actividad metabólica que depende de la energía porque las enfermedades como el cáncer cambian la manera en que las células producen y usan la energía. Al usar un método de imagenología no invasivo para medirla, Pike y su equipo creen que podría convertirse en una herramienta valiosa para diagnosticar estas enfermedades en el futuro.
“Esperamos probarlo no solo en el cáncer, sino también en el accidente cerebrovascular y el Alzheimer para ver si se altera la actividad metabólica celular y ofrecer mejores métodos de diagnóstico de estas enfermedades”, afirmó Pike.
Christopher Kroenke, Ph.D.
Kroenke es profesor en el ONPRC y en el AIRC. Al igual que su colega Pike, el laboratorio de Kroenke trabaja con la MRI de 12 Tesla en modelos animales. El trabajo de Kroenke también incluye la supervisión de los centros de imagenología de primates no humanos del AIRC en el ONPRC. A menudo colabora con colegas del centro de primates, desde la investigación de Victoria Roberts, Ph.D., sobre el desarrollo de la placenta, hasta el trabajo de Verginia Cuzon Carlson, Ph.D., sobre la función cerebral y el mapeo de la conectividad mediante electrofisiología.
“En el ONPRC contamos con la infraestructura necesaria para la investigación traslacional, de modo que los métodos de imagenología que desarrollamos aquí pueden trasladarse inmediatamente a la MRI realizada con seres humanos”, afirmó Kroenke.
Su investigación se centra en el desarrollo del cerebro. Usa la imagenología para detectar anomalías en el contexto de la ciencia del neurodesarrollo.
“Hay pruebas epidemiológicas de que cuanto antes se identifique cualquier tipo de problema relacionado con el desarrollo cerebral, mejor será la intervención terapéutica”, afirmó. “Esto es cierto incluso para los trastornos del espectro alcohólico fetal, para los que no existe cura conocida. Los datos muestran que poder iniciar cualquier intervención terapéutica lo antes posible ayuda con los resultados vitales adversos a largo plazo”.
En el laboratorio de Kroenke, los investigadores usan técnicas de MRI fetal para obtener imágenes en 3D de alta resolución del cerebro en desarrollo durante toda la gestación.
Su equipo usa este método en estudios de neuroimágenes en todas las edades para ayudar a comprender los hallazgos anormales en escaneos de MRI de humanos. Por ejemplo, han descubierto cómo la exposición al alcohol durante el embarazo puede afectar al cerebro en desarrollo y han vinculado sus resultados de MRI a estudios más detallados que analizan el tejido cerebral y la electrofisiología.
En la actualidad, su laboratorio usa la MRI funcional para caracterizar cambios en la función cerebral antes y después del consumo crónico de alcohol en primates no humanos. Junto con otros miembros del ONPRC, su grupo está integrando nuevos métodos, como el DREADDS (Receptor Diseñador Exclusivamente Activado por una Droga de Diseño), para manipular en forma directa los circuitos cerebrales y detectar sus efectos mediante MRI.
Otro proyecto actual estudia cómo se desarrollan los pliegues del cerebro humano. Usan modelos animales para estudiar este proceso y cómo los problemas en la estructura y formación de estos pliegues pueden afectar a la función cerebral en trastornos como la esquizofrenia.
“Esta anomalía de los pliegues se produce a mitad de la gestación en un feto en desarrollo”, dijo Kroenke.
Y este es el problema: nadie sabe por qué el cerebro se pliega de diferente manera en personas con ciertos trastornos en comparación con un cerebro que se desarrolló con normalidad.
“Está bien documentado que los pliegues cerebrales son diferentes en las personas con esquizofrenia, autismo y otros trastornos del neurodesarrollo”, afirmó Kroenke. “Con la imagenología podemos ver estos pliegues si nos centramos en la etapa del desarrollo adecuada, que puede ser incluso durante la gestación”.
Sus estudios actuales tratan de descubrir por qué y cómo se producen estos pliegues. Una vez que los investigadores lo hayan identificado con mayor precisión, se podrán desarrollar intervenciones más tempranas.
“Se trata de un importante período de desarrollo y es un gran avance porque ahora mismo nadie sabe cómo controlarlo ni qué influye en cómo se forman estos pliegues”, dijo. “Los datos muestran, por ejemplo, que hay un riesgo entre dos y tres veces mayor de tener un diagnóstico de esquizofrenia con un patrón específico de pliegues en el cerebro. Pero necesitamos entender el porqué y el cómo para que otros puedan desarrollar terapias”.
Matthias Schabel, Ph.D.
Schabel, un profesor asistente en el AIRC no siguió el camino habitual hacia la investigación en la salud humana. Físico de formación, se doctoró en física aplicada de la Stanford University a finales de los noventa. Utilizó sus conocimientos para estudiar los datos climáticos en Remote Sensing Systems, en Santa Rosa (California). Un traslado a Utah con su esposa, una cirujana que completó su residencia en Salt Lake City y ahora también trabaja en OHSU, impulsó un cambio de carrera. Al no encontrar oportunidades para continuar su investigación sobre el clima en Utah, Schabel pasó de las imágenes por satélite a la imagenología por resonancia magnética en la investigación del cáncer de mama.
“En ese momento había una brecha importante entre la investigación de MRI cualitativa y cuantitativa”, mencionó. “Entonces, por ejemplo, en vez de decir ‘los tumores suelen tener un flujo sanguíneo elevado’, estamos trabajando para obtener valores precisos del flujo sanguíneo”.
Después de que Schabel se trasladase a OHSU en 2010, Kroenke se comunicó con él para analizar unos datos de imágenes de desarrollo placentario en primates no humanos. Fue entonces cuando se enganchó: había un área del desarrollo humano poco estudiada ideal para su formación matemática y física.
“Despertó mi interés”, dijo Schabel. “La placenta es un órgano transitorio que es extremadamente interesante desde varios niveles. Es un órgano esencial y es importante que se desarrolle de manera correcta. Desde la perspectiva del bienestar neonatal, ahora sabemos que muchos problemas en el embarazo están asociados a algún tipo de disfunción placentaria”.
La disfunción placentaria se volvió el centro de la investigación de Schabel, para ver cómo podía aplicar su experiencia en el desarrollo de métodos cuantitativos a este órgano.
“Históricamente, para obtener imágenes de la placenta se han utilizado las herramientas existentes, sin ajustarlas teniendo en cuenta las propiedades únicas de este órgano especifico”, explicó. “Los científicos habían aplicado a la placenta herramientas de MRI desarrolladas para otras zonas, como el cerebro. Pero la placenta es completamente única. Así que creamos nuevos métodos de imagenología y modelado, y a la larga obtuvimos una patente para algunas de estas técnicas”.
La clave de la investigación de Schabel es comprender cómo funciona la placenta. Los flujos de oxígeno y sangre hacia y desde la placenta son fundamentales para evaluar los embarazos de riesgo.
Junto con el doctor Antonio Frías, profesor de Obstetricia y Ginecología en la School of Medicine de OHSU, Schabel formó parte del Proyecto Placenta Humana, una amplia serie de estudios plurianuales financiados por el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil de los Institutos Nacionales de Salud. Su estudio sobre el uso de la MRI que depende del nivel de oxígeno en sangre como técnica no invasiva que puede medir los niveles de oxígeno en la placenta resulta prometedor para detectar antes los problemas en el embarazo.
“Más allá de que la placenta en sí no esté bien estudiada, la salud reproductiva femenina en general ha recibido poca atención históricamente”, afirma Schabel, y señala un padecimiento como la preeclampsia, un trastorno hipertensivo del embarazo presente en aproximadamente el 7% de los embarazos. A pesar de la gravedad del trastorno, sigue siendo difícil de diagnosticar y tratar, en parte porque a menudo aparece después de la semana 20 del embarazo.
“No se comprende bien y las opciones terapéuticas son bastante limitadas”, dijo Schabel. “Ahora podemos identificar una función placentaria problemática a comienzos del embarazo. Por eso esperamos que nuestras tecnologías de imagenología se puedan usar para evaluar la eficacia de la terapéutica mientras se desarrollan. A la larga, el objetivo final es mitigar o corregir problemas con el desarrollo placentario, darles seguimiento y corregir los problemas en tiempo real”.
William Rooney, Ph.D.
Rooney es el director del AIRC, dirige el trabajo diario del centro y continúa con sus propias investigaciones.
En el laboratorio, él y su grupo estudian los vasos sanguíneos cerebrales mediante MRI especiales combinadas con técnicas avanzadas de modelado informático proporcionadas por Andreas Linninger, Ph.D., un colega en Chicago. Se espera que la combinación de la MRI con la informática avanzada permita hacer evaluaciones más detalladas de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. Rooney también estudia cómo las células usa la energía y cómo eso se relaciona con el daño en los tejidos. Usa métodos de MRI desarrollados en su laboratorio para explorar cómo los problemas con el metabolismo energético pueden provocar la pérdida de tejido.
Un proyecto concreto en el que han participado Rooney y sus colegas está relacionado con la composición muscular en la distrofia muscular, una enfermedad genética que provoca debilidad y degeneración muscular progresivas. La enfermedad es implacable, y gran parte del trabajo de Rooney se centra en el uso de la imagenología para comprender mejor la evolución de la enfermedad.
“Uno de mis principios rectores es que la imagenología no cura la enfermedad”, afirmó Rooney. “Pero el enfoque de imagenología adecuado puede ser poderoso a la hora de ayudarnos a seguir mejor la enfermedad, y en los ensayos clínicos para identificar con más rapidez los tratamientos que funcionan”.
Rooney y sus colegas han usado la tecnología del AIRC para evaluar terapias genéticas en el desarrollo de tratamientos de distrofia muscular. Rooney, en colaboración con científicos en Florida, está trabajando con el fin de establecer biomarcadores de MRI sensibles para seguir la evolución de la enfermedad en todas las fases de la distrofia muscular de Duchenne.
El uso de la imagenología para establecer biomarcadores para futuros tratamientos es uno de los muchos motivos por los que Rooney siente pasión por el trabajo del AIRC.
“A la larga, con nuestra imagenología se podrá mostrar, por ejemplo, un déficit metabólico mucho antes de que se presenten rasgos clínicos de la enfermedad”, afirmó Rooney. “La investigación en el AIRC ayuda a encontrar esos biomarcadores, lo que a su vez ayuda a la investigación a identificar tratamientos eficaces mucho antes, cuando la enfermedad es más fácil de revertir. Ese es, en definitiva, nuestro objetivo”.
Todas las investigaciones que involucren animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la universidad. La prioridad del IACUC es garantizar la salud y la seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para garantizar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. No se puede realizar ningún trabajo con animales vivos en OHSU sin la aprobación del IACUC.