Científicos de OHSU descubren cómo los receptores celulares están relacionados con las enfermedades
En dos nuevos estudios, científicos de Oregon Health & Science University han descubierto planos detallados de cómo funcionan ciertas “puertas” moleculares en las células humanas. Estos hallazgos podrían abrir puertas a nuevos tratamientos para dolencias que abarcan desde ciertos tipos de cáncer y enfermedades cerebrales hasta pérdida auditiva y aterosclerosis, o acumulación de placa en las arterias.
La investigación proviene del laboratorio del Dr. Steven E. Mansoor, Ph.D., profesor asociado de medicina cardiovascular, fisiología y bioquímica en la School of Medicine de OHSU y el Knight Cardiovascular Institute. Su laboratorio estudia un grupo de proteínas conocidas como receptores P2X, que se encuentran en la superficie de las células y detectan ATP, una molécula mejor conocida como la fuente de energía del cuerpo dentro de las células.
Cuando la ATP se filtra fuera de las células, a menudo como señal de estrés o daño, los receptores P2X actúan como campanas de alarma, desencadenando respuestas relacionadas con la inflamación, el dolor y el procesamiento sensorial.
“La ATP extracelular es una señal de peligro universal”, dijo Mansoor. “Cuando se acumula fuera de las células, los receptores P2X la detectan y cambian el modo en que responden las células. Entender estos receptores a nivel atómico es clave para diseñar fármacos que puedan calmarlos o ajustar su actividad”.
Mapeo de un receptor vinculado a la inflamación
En un estudio publicado hoy en Nature Communications, los investigadores examinaron la estructura molecular del receptor humano P2X7, una proteína vinculada a enfermedades inflamatorias como el cáncer, el Alzheimer y la aterosclerosis. A pesar de años de esfuerzo, ningún fármaco dirigido a P2X7 ha llegado al mercado clínico, en parte porque los fármacos que han funcionado bien en modelos animales no han tenido el mismo éxito en humanos.
Basándose en un estudio previo realizado por Mansoor y el estudiante de posgrado Adam Oken, B.A., en el cual determinaron cómo desactivar el receptor P2X7 de rata, el equipo ahora ha mapeado por primera vez cómo los medicamentos desactivan el receptor P2X7 humano. Ahora saben qué hace que el receptor humano sea diferente del receptor que está presente en los modelos animales; esto es importante para entender cómo personalizar mejor los medicamentos para que encajen en los bolsillos de unión dentro del receptor humano.
Utilizando esa información, los investigadores, en colaboración con grupos de todo el mundo, diseñaron un nuevo compuesto denominado UB-MBX-46. El compuesto complementa el bolsillo de unión en el receptor humano, traduciéndose en una molécula que bloquea el receptor humano con alta precisión y fuerza.
"Esta es la primera vez que visualizamos el receptor P2X7 humano y realmente comprendimos en qué se diferencia de otros", dijo Oken. “Con ese conocimiento, podemos crear un fármaco candidato que se adapte perfectamente a los bolsillos de unión dentro del receptor humano, de forma muy similar a como una llave encaja en una cerradura. Nos da esperanza para desarrollar terapias que tengan mayores posibilidades de llegar a la clínica”.
Nuevos conocimientos sobre receptor relacionado con la audición
Un segundo estudio publicado recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences examinó el receptor P2X2 humano, una proteína de la misma familia que el receptor P2X7, pero que se encuentra predominantemente en la cóclea, el órgano auditivo del oído interno.
El receptor P2X2 está involucrado en los procesos auditivos y en la adaptación del oído a ruidos fuertes. Ciertas mutaciones genéticas de este receptor se han relacionado con la pérdida auditiva. Actualmente, no existen medicamentos que actúen eficazmente sobre este receptor y, hasta ahora, los científicos tenían un conocimiento limitado sobre su funcionamiento.
Dirigidos por Franka Westermann, estudiante de doctorado de la Universidad de Bonn, los investigadores de OHSU utilizaron la criomicroscopía electrónica (un potente método de obtención de imágenes) para capturar estructuras tridimensionales del receptor P2X2 humano en dos estados: en estado de reposo y en un estado unido a la ATP pero desensibilizado, es decir, ya no está activo.
El equipo descubrió características estructurales únicas y señaló áreas donde ocurren mutaciones relacionadas con la audición.
"Nuestros hallazgos muestran exactamente cómo se une la ATP y cómo el receptor cambia a nivel molecular después de activarse", dijo Westermann. “Es muy instructivo ver cómo P2X2 es diferente de P2X7. Esto nos ayudará a poder diseñar moléculas que sean más específicas para el receptor que queremos controlar”.
Una base para futuras terapias
En conjunto, los estudios marcan un avance en la comprensión de cómo los receptores P2X contribuyen a una amplia gama de enfermedades al desencadenar inflamación y cambios sensoriales.
“Este es un trabajo fundamental”, afirmó Mansoor. “Al descubrir estas estructuras, estamos sentando las bases para desarrollar moléculas selectivas que podrían abordar una amplia gama de enfermedades humanas. Estoy llevando activamente mi programa de investigación en esta dirección traslacional”.
Esta investigación cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de Salud, con los números de subvención U24GM129547, DP2GM149551 y R00HL138129; y la subvención n.° 24PRE1195450/Oaken/2024 de la Asociación Estadounidense del Corazón. Parte de este trabajo también fue financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, MICIU/AEI/10.13039/501100011033: subvención PID2023-147004OB-I00. El Laboratorio Mansoor agradece a Steve Janik y Sheryl Manning, Barbara Allen y Jim Batzer, Randy y Barbara Lovre, y a la familia Silver por su generoso apoyo. El contenido es responsabilidad única de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH u otros patrocinadores.