Investigadores de OHSU descubren que un medicamento contra el cáncer de mama potencia el tratamiento para la leucemia
Un equipo de investigación en Oregon Health & Science University ha descubierto una nueva y prometedora combinación de fármacos que podría ayudar a las personas con leucemia mieloide aguda a vencer la resistencia a una de las terapias de primera línea más comunes.
En un estudio publicado hoy en Cell Reports Medicine, unos investigadores analizaron más de 300 muestras de pacientes de leucemia mieloide aguda (sigla en inglés, AML) y descubrieron que combinar venetoclax, un fármaco estándar para la AML, con palbociclib, un inhibidor del ciclo celular aprobado actualmente para el cáncer de mama, producía actividad antileucémica considerablemente más fuerte y duradera que venetoclax solo. Los hallazgos se confirmaron en muestras de tejido humano y en modelos de ratón portadores de células de leucemia humanas.
“De las 25 combinaciones de fármacos probados, venetoclax más palbociclib fue la más eficaz. Esto nos motivó significativamente para profundizar en la razón por la que funciona tan bien y por qué parece vencer la resistencia que ocurre con la terapia actual”, comentó Melissa Stewart, Ph.D., profesora asistente de investigación en la School of Medicine y el Knight Cancer Institute de OHSU y autora principal del estudio.
Más de 20,000 americanos son diagnosticados con AML cada año, por lo que es uno de los tipos más frecuentes de leucemia, y uno de los más agresivos.
Un desafío importante: la resistencia a los medicamentos
Desde que el fármaco fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2019, venetoclax combinado con azacitidina se ha convertido rápidamente en un tratamiento popular para muchas personas con AML, pero la resistencia sigue siendo un problema casi universal.
“Lamentablemente, casi todos acaban por tener resistencia al medicamento”, afirma el autor representante del estudio, Jeffrey Tyner, Ph.D., profesor de Biología celular, del desarrollo y el cáncer en la School of Medicine y el Knight Cancer Institute de OHSU. “Este régimen ha mejorado los índices de respuesta inicial y calidad de vida, pero el índice de supervivencia a cinco años para la AML todavía se encuentra aproximadamente entre el 25% y el 40%. Tenemos mucho trabajo que hacer”.
Tyner, colíder del programa nacional Beat AML 1.0 dijo que el nuevo estudio se basa directamente en el trabajo de la iniciativa nacional para ayudar a transformar y ampliar los tratamientos contra la AML.
“Esta combinación fue elegida entre los datos de Beat AML y la Dra. Stewart validó dicha predicción al mostrar no solo que funciona, sino también por qué”, comentó Tyner.
El estudio determinó que las células de AML expuestas solo a venetoclax tratan de adaptarse al aumentar la producción de proteínas, un cambio que las ayuda a sobrevivir. Añadir, palbociclib un fármaco aprobado para el cáncer de mama, bloqueaba esta adaptación al regular la maquinaria productora de proteínas dentro de la célula.
“Las muestras de pacientes que respondieron considerablemente a la combinación mostraron una clara regulación descendiente de los genes involucrados en la síntesis de proteínas”, declaró Stewart. “Esta fue una pista importante”.
Una prueba de detección CRISPR de genoma completo también reveló que, aunque venetoclax por sí solo se vuelve más eficaz cuando se pierden los genes productores de proteína, la terapia combinada no depende de la misma vulnerabilidad, lo que es una señal de que los dos fármacos trabajan juntos para bloquear múltiples vías de supervivencia.
El equipo de investigación probó la combinación usando modelos de ratón implantados con células de AML humanas portadoras de mutaciones conocidas por causar resistencia a venetoclax.
“En este modelo, venetoclax por sí solo no prolongó la supervivencia en absoluto, tal como esperábamos basándonos en la genética”, afirmó Stewart. “Pero, con la combinación, la mayoría de los ratones vivieron entre 11 y 12 meses. De hecho, un ratón seguía vivo cuando terminó el estudio”.
Una conexión personal, siguiendo los datos
Stewart indica que el proyecto tiene un significado personal.
“Soy sobreviviente de cáncer de mama y fui tratada aquí, en OHSU, por lo que sé lo que significa ser paciente con cáncer”, afirmó. “Lo que me motiva es la esperanza que la investigación y los estudios clínicos pueden dar. Trabajar en la AML me brindó la oportunidad de contribuir”.
Ambos investigadores resaltaron la importancia de seguir los datos científicos aunque lleven fueran de los límites tradicionales.
“Alguien se podría preguntar por qué iba a funcionar en la AML un fármaco para el cáncer de mama”, indicó Tyner. “Pero cánceres muy diferentes pueden compartir biología. Este es un excelente ejemplo de por qué mantener la mente abierta y seguir los datos donde te lleven es importante”.
Stewart dijo que el equipo ya está evaluando otros fármacos similares a palbociclib (muchos de ellos ya están aprobados para el cáncer de mamá) para ampliar las opciones de estudios clínicos futuros. Los investigadores esperan pasar la combinación a estudios clínicos.
“No la hemos probado en pacientes todavía, pero según todo lo que hemos observado, nuestra predicción es que esta combinación reduciría la mayoría de mecanismos conocidos de resistencia a la terapia estándar actual”, declaró Tyner. “Convertirlo en una realidad clínica llevará esfuerzo, pero esta es exactamente la razón por la que hacemos lo que hacemos”.
Además de Stewart y Tyner, otros coautores de OHSU en este estudio incluyen: Jessica Gibbs, B.S., Kevin Watanabe-Smith, Ph.D., Ariel Nguyen, M.S., Isabel Kenna, B.A., Karina Thiel-Klare, B.S., Andy Kaempf, M.S., Daniel Bottomly, M.S., Stephen Kurtz, Ph.D., Christopher A. Eide, B.A., Nicola Long, B.A., Jennifer N. Saultz, D.O., Luca Sax, B.S., Ariane Huang, B.S., Shannon K. McWeeney, Ph.D., yBill H. Chang, M.D., Ph.D.
Este estudio fue respaldado por el National Cancer Institute, de los Institutos Nacionales de Salud, bajo los números de concesión U54CA224019 y R01CA262758, así como Waldman Family Fund for AML Research, George Ettelson Endowed Professorship in Acute Myeloid Leukemia Research, Mark Foundation for Cancer Research, Silver Family Foundation, y Marsha and Richard Wright Sr Family Endowed Professorship of Pediatric Oncology. El contenido es responsabilidad única de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH u otros patrocinadores. Los autores agradecen a todos los pacientes por el uso generoso de sus muestras, al Massively Parallel Sequencing Shared Resource por el apoyo de secuenciación Illumina y al centro de citometría de flujo de OHSU.
Todas las investigaciones que involucren animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la universidad. La prioridad del IACUC es asegurar la salud y seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para asegurar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. El IACUC lleva adelante una revisión rigurosa de todas las propuestas de investigación con animales para garantizar que demuestren valor científico y se justifique el uso de animales vivos.