Continuando su viaje para desarrollar una vacuna contra el VIH, los investigadores de Oregon Health & Science University han identificado un gen que podría haber impedido que su vacuna funcionara en humanos.
El estudio, publicado el 11 de octubre en Science Immunology, elimina una barrera más para el desarrollo de una vacuna contra el VIH y potencialmente otras enfermedades como la malaria y el cáncer.
Daniel Malouli, Ph.D., profesor adjunto en el Vaccine and Gene Therapy Institute de OHSU y autor principal del estudio, dijo que el equipo de investigación analizó si el citomegalovirus humano, o HCMV, tiene genes adicionales que podrían evitar una respuesta inmunitaria particular que impediría que su vacuna funcionara contra el VIH. En estudios anteriores, la investigación del equipo con primates no humanos mostró que las vacunas basadas en el CMV rhesus, llamadas RhCMV, desencadenan respuestas de linfocitos T únicas que no se observan con ninguna otra vacuna. Descubrieron que estas respuestas inmunitarias únicas son esenciales para que las vacunas basadas en CMV rhesus sean efectivas contra el VIS, el patógeno más utilizado para modelar el VIH/SIDA en primates no humanos.
"Para desarrollar una vacuna equivalente para ensayos clínicos, necesitamos que nuestras vacunas basadas en HCMV induzcan respuestas de linfocitos T similares en humanos", dijo Malouli.
El CMV humano y rhesus son similares, y en estudios anteriores, investigadores de OHSU en el Vaccine and Gene Therapy Institute descubrieron que el CMV rhesus necesita que ciertos genes estén desactivados para desencadenar estas respuestas inmunitarias únicas. Este es el resultado de décadas de trabajo del equipo de investigación dirigido por el director asociado de VGTI, Dr. Louis Picker, y los profesores Klaus Früh, Ph.D., y Scott Hansen, Ph.D. El grupo ha estado trabajando en el desarrollo de esta plataforma de vacunas desde principios de la década de 2000, y en 2016, su empresa emergente de OHSU, TomegaVax, fue adquirida por Vir Biotechnology, con sede en San Francisco. Actualmente, la compañía está probando la plataforma en un ensayo clínico en humanos para el VIH, junto con los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Bill y Melinda Gates. Früh, Picker y Hansen son los autores de contacto de la nueva publicación.
Malouli realizó trabajos de posgrado con Früh en 2007, donde investigó estrategias de atenuación de vectores de vacunas basados en CMV rhesus. Más tarde, se unió al laboratorio de Picker como científico del personal para estudiar cómo el CMV rhesus afecta las respuestas de los linfocitos T y mejorar el diseño de las vacunas contra el CMV para que puedan probarse en ensayos clínicos en humanos. Ahora tiene su propio laboratorio en el VGTI de OHSU.
Para este estudio, los investigadores insertaron 41 genes específicos del CMV humano en el CMV rhesus y observaron las respuestas inmunitarias en los primates no humanos.
“Descubrimos que el CMV rhesus que expresa un gen CMV humano específico, UL18, solo desencadena respuestas estándar porque UL18 interactúa con un receptor inhibidor en los linfocitos T que bloquea su reprogramación”, dijo Malouli.
Como resultado de esta investigación, dijo Früh, el equipo ha diseñado una vacuna humana para el VIH basada en CMV que no incluye UL18 ni otros genes que potencialmente podrían impedir que la vacuna funcione en pacientes humanos.
"Nuestro objetivo es crear un nuevo tipo de vacuna no sólo para el VIH, sino también para el cáncer y otras enfermedades", explicó Früh.
Malouli agregó: “Este sistema vectorial CMV inventado en OHSU es único. La aplicabilidad de nuestro sistema vectorial a otras enfermedades es infinita”.
Vir Biotechnology y los NIH están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos de la vacuna contra el VIH, omitiendo el UL18, con apoyo adicional de la Fundación Bill y Melinda Gates.
Además de Malouli, Picker, Hansen y Früh, los investigadores del VGTI de OHSU que contribuyeron a este estudio incluyen: Husam Taher, Ph.D., Mandana Mansouri, Ravi F. Iyer, Ph.D., Jason Reed, B.S., Courtney Papen, B.S., John B. Schell, Ph.D., Teresa Beechwood, B.S., Thomas Martinson, B.S., David Morrow, B.A., Colette M. Hughes, B.S., Roxanne M. Gilbride, B.S., Kurt Randall, B.S., Julia C. Ford, B.S., Karina Belica, B.S., Sohita Ojha, Ph.D., Jonah B. Sacha, Ph.D., y Benjamin N. Bimber, Ph.D.
Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) (R01 AI095113, R37 AI054292, U19 AI128741 y P01 AI174856 a L.J.P.; R01 AI059457 a K.F.; R01 AI175459 a K.F. y J.B. Sacha; R01 AI140888 a J.B. Sacha y S.G.H.; y R01 AI129703 a J.B. Sacha) y por la Oficina del Director de los Institutos Nacionales de Salud (P51OD011092 a K.F., S.G.H., J.B. Sacha y L.J.P.).
Todas las investigaciones que involucren animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) de la universidad. La prioridad del IACUC es asegurar la salud y seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para asegurar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. El IACUC lleva a cabo una revisión rigurosa de todas las propuestas de investigación con animales para garantizar que demuestren valor científico y se justifique el uso de animales vivos.
Con el fin de garantizar la integridad de nuestra investigación y como parte de nuestro compromiso con la transparencia pública, OHSU regula, sigue y gestiona las relaciones que nuestros investigadores puedan tener con entidades ajenas a OHSU. Con respecto a esta investigación, Picker, Hansen y Früh de OHSU tienen un interés financiero significativo en Vir Biotechnology Inc., una empresa que puede tener un interés comercial en los resultados de esta investigación y tecnología. Picker, Hansen, Malouli y Früh también son coinventores de patentes de OHSU licenciadas a Vir relacionadas con este trabajo.
El ensayo de la vacuna de linfocitos T contra el VIH cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud, y de la Bill & Melinda Gates Foundation, bajo la coordinación de la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH.