Susan Steward se dio cuenta que, cuando tenía 2 años, el habla de su hijo Eric no se estaba desarrollando como la de sus dos hijos mayores. Preocupada, lo llevó a un médico, pero le dijo que no se preocupara.
Más tarde, lo llevó a un audiólogo, pensando que el problema podría ser su audición. Eric era no verbal y tenía un retraso en el desarrollo.
A medida que Eric creció y empezó a ir a la escuela, comenzó a tener convulsiones. Se le diagnosticó autismo y se le asignó a clases de educación especial. Con el tiempo, Stewart observó con impotencia como la salud de Eric empeoraba. A los 11 años, Eric desarrolló cataratas juveniles y una consulta posterior con un neurólogo no ofreció ninguna respuesta.
“A los 14 años estaba en una silla de ruedas”, declaró Stewart. “Lo veía morirse ante mis propios ojos. Tuvimos que dejar las Olimpiadas Especiales porque ya no tenía fuerzas”.
Desesperada por encontrar respuestas, Steward buscó en Internet. Al final, encontró información sobre el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, un trastorno genético poco frecuente causado por un defecto en la síntesis del colesterol, que causa problemas intelectuales y del desarrollo. Stewart se comunicó con un experto líder en este síndrome,William E. Connor, M.D., un médico científico de Oregon Health & Science University desde 1975 hasta que falleció en 2009, que estaba llevando a cabo una investigación pionera con su esposa, Sonja Connor, R.D., M.S., sobre enfermedades poco frecuentes vinculadas a anomalías en el colesterol y moléculas de esterol, un tipo de lípido. Ella ha seguido trabajando en la investigación desde 2009.
A los 16 años, una serie de pruebas para medir los marcadores biológicos de esterol anormales de la enfermedad llevó a un diagnóstico: Eric tenía xantomatosis cerebrotendinosa, conocida como CTX, un trastorno recesivo hereditario poco frecuente que afecta la capacidad del organismo para metabolizar el colesterol, lo que resulta en la acumulación de moléculas de esterol. Los síntomas de CTX incluyen diarrea crónica desde el nacimiento, cataratas juveniles, convulsiones, retrasos del desarrollo y discapacidad intelectual. A medida que evoluciona la enfermedad, los pacientes pueden desarrollar xantomas tendinosos, que son depósitos de esterol en los tendones, así como problemas neurológicos, como deterioro cognitivo y demencia.
La investigación de los Connor en OHSU sentó las bases para que la siguiente generación de investigadores de OHSU identificase los marcadores biológicos esenciales para identificar y tratar la CTX. Las décadas de descubrimiento llevaron a un ensayo clínico en OHSU, y en febrero culminaron en la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de un tratamiento del que OHSU fue pionero. Ahora, el equipo de investigación, está abogando a favor de detectar la presencia del marcador biológico en recién nacidos para que más personas puedan recibir un tratamiento eficaz antes de que la enfermedad evolucione.
Connor recomendó que Eric recibirse tratamiento con ácido quenodesoxicólico, aprobado para cálculos biliares, pero que se había demostrado que ayudaba con el tratamiento de la CTX.
“En aquel entonces, ni siquiera se fabricaba en los EE. UU., así que tuve que comprarlo de mi bolsillo en Inglaterra”, indicó Stewart. “Al final, llegó a EE. UU., pero tuvimos que luchar para que lo cubriesen porque era para un uso fuera de lo indicado”.
Eric, que ahora tiene 34 años, ya no usa silla de ruedas. El medicamento le ha ayudado a recuperar cierto grado de independencia: Puede servirse un vaso de agua solo, jugar a los bolos y a sus juegos de arcade favoritos. Todavía es no verbal y vive en un hogar grupal en Salem, pero su calidad de vida ha mejorado inmensamente y la evolución de la enfermedad se ha detenido.
Desarrollo de pruebas de marcadores biológicos
Durante la última década, Andrea DeBarber, Ph.D., profesora asociada de investigación en OHSU School of Medicine, ha continuado el trabajo que empezaron los Connor, desarrollando mejores maneras de identificar la CTX con pruebas de marcadores biológicos y presionando para que la FDA aprobase el tratamiento.
DeBarber supervisa los servicios de bioanálisis prestados a través de los centros principales de OHSU, en calidad de supervisora técnica del Laboratorio de Análisis de Esterol de OHSU central, laboratorio acreditado que ofrece pruebas clínicas de marcadores biológicos. Comenzó a investigar el desarrollo de pruebas de detección y diagnósticas de marcadores biológicos para la CTX en 2010, con Connor, y tomó las riendas del laboratorio en 2013 para poner nuevas pruebas de biomarcadores a disposición de los pacientes con CTX como parte de la atención clínica que reciben.
En 2019, el Laboratorio de Análisis de Esterol fue el primer laboratorio en el país en ofrecer pruebas sensibles para medir un marcador biológico de alcohol biliar en la orina de pacientes con CTX, lo que ha mejorado la habilidad de diagnosticar y tratar a pacientes con CTX. La bilis se produce en el hígado y permite que el organismo procese grasas y colesterol. Los investigadores descubrieron que algunos pacientes con CTX pueden obtener un resultado normal en las pruebas detección del colestanol en el plasma, que mide los niveles de esterol en el plasma sanguíneo, pero la concentración de alcohol biliar es anormal, lo que identifica la enfermedad difícil de diagnosticar.
Aún así, los pacientes tenían dificultades para obtener un diagnóstico de CTX, y una vez diagnosticada, les resultaba difícil acceder a la terapia de ácido quenodesoxicólico porque constaba como uso fuera de lo indicado.
“Este fármaco ha sido el tratamiento estándar para la CTX durante los últimos 40 años aproximadamente”, comentó DeBarber. “Sustituye el ácido biliar que no tienen las personas con CTX, normaliza sus niveles de marcadores biológicos y estabiliza o mejora las manifestaciones clínicas, evitando que la enfermedad siga avanzando”.
El primer ensayo clínico
En 2020, el Laboratorio de Análisis de Esterol de OHSU colaboró con una empresa farmacéutica para un ensayo clínico importante, el estudio RESTORE, en el que se recopilaron datos a fin de obtener la aprobación de la FDA para el ácido quenodesoxicólico para la CTX. El ensayo, patrocinado por Mirum Pharma, fue el primero de este tipo y utilizó datos de las pruebas de marcadores biológicos de OHSU.
En febrero de 2025, a partir de los resultados del ensayo clínico, la FDA aprobó el fármaco, ahora comercializado como Ctexli, como tratamiento para la CTX.
Igor Landais, Ph.D., experto en control de calidad en el Vaccine & Gene Therapy Institute de OHSU, se aseguró de que todo el trabajo del ensayo en OHSU cumpliese con los estándares de la FDA y así ayudó a que la aprobación fuera posible.
“Este logro fue posible gracias al trabajo del Laboratorio de Análisis de Esterol para desarrollar pruebas sensibles para los marcadores biológicos de CTX durante los últimos 10 años”, declaró Landais. “El laboratorio de OHSU es el único en el mundo que podía llevar a cabo algunas de estas pruebas con los rigurosos estándares requeridos por la FDA”.
P. Barton Duell, M.D., profesor de Medicina en la OHSU School of Medicine y director del Laboratorio de Análisis de Esterol desde 2005, colaboró en la supervisión del ensayo clínico. Es endocrinólogo y experto en lípidos en la sección de Cardiología Preventiva de OHSU. Ha estado tratando a pacientes con trastornos lipídicos poco frecuentes, que incluyen la CTX, y ha participado en estudios de estas enfermedades durante varias décadas. Empezó a trabajar con Connor en 1990 y tomó el mando del estudio de larga duración aprobado por junta de revisión institucional sobre los efectos de la dieta y los medicamentos en la CTX en 2009. También es el médico de Eric.
“Los resultados del estudio RESTORE brindaron datos fundamentales que convencieron a la FDA para aprobar el ácido quenodesoxicólico para el tratamiento de la CTX”, explicó. “Nuestra misión continua es facilitar el diagnóstico y tratamiento tempranos de la CTX y otros trastornos poco frecuentes para prevenir complicaciones y mejorar la calidad de vida. Continuaremos llevando a cabo estudios clínicos y participando en actividades de extensión comunitaria para garantizar que se cumplan estos objetivos importantes”.
Andrew Chitty, M.B.A., es director del programa University Shared Resources de OHSU. Explicó que podría ser beneficioso que laboratorios centrales dentro del programa, como el Laboratorio de Análisis de Esterol, trabajasen con socios externos de la industria.
“El apoyo que recibió este ensayo clínico permitió a los laboratorios centrales construir la infraestructura indispensable en OHSU, que incluye obtener los instrumentos analíticos necesarios para ensayos clínicos en humanos”, explicó. “Este es un ejemplo de cómo el trabajo externo en laboratorios centrales puede fortalecer los recursos a disposición de nuestra comunidad de investigación”.
Próximo objetivo: Pruebas de detección para recién nacidos
Sin embargo, para Stewart, DeBarber y Duell, la lucha no ha terminado. Los tres son miembros de CTX Alliance, que lucha para que la CTX se incluya en la lista de enfermedades en la evaluación del recién nacido del Panel uniforme de exámenes recomendados (sigla en inglés, RUSP). El RUSP brinda pautas federales para los programas estatales para la evaluación del recién nacido con el propósito de garantizar la evaluación de enfermedades con el potencial de recibir tratamiento e intervención temprana para todos los recién nacidos.
DeBarber ha colaborado con Michael Gelb, Ph.D., de la University of Washington, y sus colegas en los Países Bajos, para desarrollar pruebas de marcadores biológicos que puedan detectar la CTX en recién nacidos. Con una prueba que puede identificar la CTX en recién nacidos y la aprobación de Ctexli, un equipo liderado por DeBarber tiene programado presentar nuevos datos para abogar a favor de que la CTX se añada al RUSP.
“Algunos de los bebés que tiene CTX mueren muy pronto de enfermedad hepática y otros evolucionan lentamente hasta los 30 o 40”, comentó Stewart. “Es una enfermedad horrible, pero ahora es tratable. Ningún niño debería sufrir como sufrió Eric”.
El recorrido de Stewart con su hijo también le dio a conocer el poder de la atención compleja dedicada en OHSU y el valor de los ensayos clínicos. Hace unos años, se le diagnosticó un melanoma ocular poco frecuente y ahora está participando en un ensayo clínico para él en San Francisco.
“Estoy agradecida a OHSU por resolver finalmente el rompecabezas que era mi hijo”, declaró Stewart. “Cuando mi médico local no pudo resolver qué le pasaba a mi ojo, fui directamente a OHSU y participé en ensayos clínicos. He aprendido mucho acerca de la defensa y de encontrar ayuda en los ensayos clínicos”.
DeBarber afirma que añadir la CTX al RUSP y evaluar a los recién nacidos para la CTX será fundamental para la detección temprana.
“Es desgarrador ver cómo niños y adultos tuvieron que esperar demasiado tiempo para recibir un diagnóstico, o recibieron el diagnóstico equivocado, y su enfermedad ha avanzado demasiado”, comentó. “Queremos tratar de asegurarnos de que todos los paciente tengan acceso temprano a un diagnóstico y tratamiento y que nadie tenga que sufrir los efectos de la evolución de la enfermedad CTX nunca más”.
A DeBarber le gustaría reconocer el papel fundamental que Sonja Connor, M.S., y el equipo de personal del Laboratorio de Análisis de Esterol, Gladis Reyes Pimental, B.S., Maya Fowler, B.S., Jenefer DeKoning, Ph.D., y la antigua miembro del laboratorio Samantha Redder, B.A., desempeñaron al proporcionar pruebas de laboratorio para el estudio RESTORE.
Con el fin de garantizar la integridad de nuestra investigación y como parte de nuestro compromiso con la transparencia pública, OHSU regula, sigue y gestiona las relaciones que nuestros investigadores puedan tener con entidades ajenas a OHSU. Con respecto a esta investigación, DeBarber ejerce el cargo de miembro voluntario de la Junta Consultiva Médica y Científica de CTX Alliance y United Leukodystrophy Foundation. DeBarber ha asesorado a Leadiant Biosciences, Retrophin/Travere y Mirum Pharma. Duell es asesor de Ionis, Mirum, New Amsterdam, Novo Nordisk y Regeneron. Becas institucionales: Regeneron, Regenxbio, Retrophin/Travere y ejerce como voluntario en la Junta Consultiva Médica y Científica de CTX Alliance.
OHSU Foundation y los Departamentos de OHSU han recibido donaciones de Travere (ahora Mirum). Estas donaciones, que no se ofrecieron específicamente en conexión con esta investigación, han sido evaluadas por la Oficina de integridad de OHSU. Vea los detalles del programa de conflicto de intereses de OHSU para más información sobre cómo gestionamos estas relaciones comerciales.
La Fase 3 del ensayo clínico, RESTORE, fue financiada por Mirum Pharma como contrato de pago por servicio con OHSU.