Investigadores en Oregon Health & Science University identificaron un gen que desempeña un papel crucial en la capacidad del cerebro para formar una capa protectora alrededor de los nervios conocida como mielina. Esto abre potenciales puertas a tratamientos para un trastorno infantil infrecuente y enfermedades más comunes como la esclerosis múltiple.
El estudio, publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences (LINK) muestra que el gen de proteína transmembrana 63A, o TMEM63A, desempeña un importante papel en la leucodistrofia hipomielinizante infantil 19 (sigla en inglés, HLD19), un trastorno genético raro que afecta el desarrollo cerebral en la primera infancia. Los niños con esta enfermedad con frecuencia muestran retrasos en el desarrollo, problemas de coordinación y otros síntomas neurológicos debido a la insuficiencia de mielina, la capa protectora que envuelve las células nerviosas.
En el nuevo estudio, los investigadores usan modelos de ratones y peces cebra para mostrar que desactivar el gen TMEM63A conduce a defectos mielinizantes tempranos que se parecen mucho a los que se observan en niños con HLD19. El estudio también ayuda a explicar cómo la mayoría de los cambios genéticos que causan HLD19 podrían impedir que el gen funcione adecuadamente.
"Tenemos la esperanza de que, si entendemos cómo este gen facilita la producción de mielina, entonces podemos desarrollar terapias que la restauren o fomenten. Y no solo para este trastorno infrecuente, sino para enfermedades como la esclerosis múltiple", comentó la autora sénior Swetha Murthy, Ph.D., científica asistente en el Vollum Institute de OHSU.
"Nuestro estudio identifica a TMEM63A como un regulador crucial de la formación de mielina en el sistema nervioso central", continuó Murthy. "Este descubrimiento no solo profundiza nuestra comprensión de HLD19, sino que además brinda potentes modelos nuevos para guiar futuras estrategias de tratamiento para trastornos neurológicos relacionados".
Murthy se interesó en el gen cuando reportes tempranos lo relacionaron con niños con HLD19.
Le intrigó el papel del gen como canal iónico mecanosensible: una proteína que ayuda a las células a responder a indicios mecánicos. Colaboró con Kelly Monk, Ph.D., codirectora y científica sénior en el Vollum Institute, y con Ben Emery, Ph.D., Profesor Distinguido Warren en Investigación de Neurociencia y profesor asociado de neurología de la School of Medicine de OHSU.
Tanto Monk como Emery investigan el papel de la mielina, aunque desde diferentes puntos de vista.
"Se sabe desde hace mucho tiempo que las células mielinizantes pueden usar indicaciones físicas, como el tamaño de fibras nerviosas individuales, cuando deciden dónde formar su mielina. Pero cómo es que perciben esas indicaciones ha sido un misterio", explicó Emery. "Swetha es experta en las proteínas que ayudan a las células a percibir el mundo físico que las rodea. Por eso, Kelly y yo nos emocionamos mucho de poder trabajar con ella sobre este problema cuando OHSU la reclutó. El hecho de que esta colaboración nos ayuda a entender los aspectos básicos de una enfermedad infantil importante hace que esto sea aún más gratificante".
Aunque previamente no se conocía su papel en la producción de mielina, el nuevo estudio muestra que TMEM63A es esencial para el desarrollo adecuado del sistema nervioso.
"Este gen percibe presión mecánica, un tipo de señal biológica que se ha pasado por alto en el contexto de la mielinización", dijo Murthy. "Ahora demostramos que estas señales mecánicas pueden ser esenciales para que las células productoras de mielina se envuelvan adecuadamente sobre las fibras nerviosas. Esto nos da un novedoso ángulo para entender y potencialmente tratar las enfermedades desmielinizantes".
La mielina es esencial para la comunicación rápida y eficiente entre las células nerviosas. En tanto que la desmielinización en bebés causa leucodistrofias como HLD19, procesos similares ocurren con la esclerosis múltiple, una enfermedad que afecta a más de 2.8 millones de personas en el mundo, según la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple.
"Hemos demostrado que el efecto de este gen en la mielina no solo es real, sino que también se mantiene en diferentes especies, incluyendo peces cebra y ratones", afirmó Murthy. "Esto nos da modelos potentes para estudiar más la enfermedad y probar posibles terapias con fármacos".
Ahora, el equipo planea profundizar en cómo el gen regula la compleja maquinaria celular detrás de la formación de mielina. Esto incluye identificar otras proteínas que puedan trabajar a su lado para ayudar a las células mielinizantes a percibir el entorno físico que las rodea en el cerebro.
"Estamos al inicio de una nueva dirección de investigación", agregó Murthy. "Queremos entender los pasos exactos en la formación de mielina en los cuales este gen desempeña un papel, y si este proceso puede tratarse con fármacos. Si es así, esto podría dar nueva forma a cómo tratamos tanto las leucodistrofias raras como enfermedades más comunes como la MS".
El estudio es el resultado de una colaboración única entre los laboratorios de Murthy, Monk y Emery en OHSU. Se combinaron experiencia en biología molecular, genética, organismos modelo y fisiología.
"Este tipo de trabajo solo es posible en un entorno de alta colaboración como OHSU", dijo Murthy. "Nuestro equipo trajo diferentes perspectivas para abordar un problema difícil y significativo. Es muy emocionante pensar en los efectos a largo plazo que esto podría tener en pacientes".
Además de Murthy, Monk y Emery, los coautores/as de OHSU son: Julia Halford, Ph.D., Amanda Senatore, M.S., Sage Berryman, B.S., Antonio Muñoz, B.S., Destinee Semidey, B.A., Ryan Doan, Ph.D., Adam Coombs, B.S., Katie Emberley, B.S., y Brandon Noimany.
Esta investigación contó con el apoyo del Fondo de Becas McKnight para Neurocienccia, la Fundación Silver Family de OHSU, el Fondo Laura y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud, bajo la subvención número R01NS120651. El contenido es responsabilidad únicamente de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los NIH ni de ninguna otra institución que financia.
Todas las investigaciones que involucren sujetos animales en OHSU deben ser revisadas y aprobadas por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la universidad, o IACUC. La prioridad del IACUC es asegurar la salud y seguridad de los animales que participan en la investigación. El IACUC también revisa los procedimientos para asegurar la salud y seguridad de las personas que trabajan con los animales. El IACUC lleva adelante una revisión rigurosa de todas las propuestas de investigación con animales para garantizar que demuestren valor científico y se justifique el uso de animales vivos.