Investigadores de la Oregon Health & Science University han desarrollado el primer modelo primate transgénico no humano —genéticamente modificado para portar un gen humano— para estudiar el virus de la hepatitis B. El descubrimiento podría llevar al desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad que afecta a alrededor de 250 millones de personas a nivel mundial y resulta en casi un millón de muertes cada año.
Los hallazgos se publicaron hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Ben Burwitz, Ph.D., profesor asociado del Oregon National Primate Research Center, de OHSU afirma que el virus de la hepatitis B, o virus VHB, solo infecta a humanos y a unas cuantas especies no roedoras, dificultando el desarrollo de modelos animales que imiten la respuesta humana inmune. Ahora, los modelos primates no humanos solo se obtienen siguiendo cambios temporales, como agregar al recepto el virus VHB de entrada, una proteína humana llamada NTCP (polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio), a las células hepáticas con ayuda de vectores virales. Sin embargo, estos métodos no son muy eficientes, los efectos no duran mucho y el sistema inmune a veces puede interferir con el proceso.
El descubrimiento en el laboratorio de Burwitz llegó de insertar NTCP al material genético de macacos rhesus, haciéndolos naturalmente susceptibles al virus.
“Usamos un sistema de edición de genes llamado PiggyBac que es menos preciso que el CRISPR, pero es mucho más eficiente lo cual resulta esencial cuando se trabaja con embriones en procedimientos caros como la fertilización in vitro”, dice Lauren Rust, Ph.D., científica asistente de personal en el laboratorio de Burwitz y autora principal del estudio.
Los investigadores editaron los genes de siete primates no humanos e identificaron a dos que portan el transgen. Las pruebas mostraron que, si bien el transgen estaba presente en todos los tejidos, esto solo se expresaba en el hígado, factor crítico para estudios futuros de infecciones de VHB.
“Esto quiere decir que los primates no humanos imitan la susceptibilidad humana al VHB específica del hígado”, abunda Rust. “Hemos mostrado que las células hepáticas de estos modelos pueden infectarse con VBH en pruebas de laboratorio sin modificaciones adicionales. Es un gran paso hacia adelante”.
Los investigadores tienen planes de criar futuras generaciones con la misma característica genética y estudiar si estas desarrollan la infección VHB crónica cuando se ven expuestas al virus desde el nacimiento, de modo semejante a la forma en que las infecciones progresan en humanos.
La hepatitis B es un problema de salud global a pesar de la disponibilidad de la vacuna. El virus se propaga a través del contacto con la sangre o fluidos corporales infectados, con los casos más crónicos proviniendo de la trasmisión madre-hijo al nacer.
“La mayoría de los bebés infectados de nacimiento desarrollan infecciones crónicas”, afirma Rust. “No existe una cura para la VHB crónica, solo medicamentos que tratan la enfermedad. La infección crónica puede llevar a complicaciones como el cáncer de hígado. Estamos creando un modelo que nos permita estudiar la VHB crónica yevaluar los tratamientos potenciales de una forma que nunca hemos podido antes”.
Burwitz explica que mientras que la enfermedad relacionada con la VHB avanza más lentamente que otros virus como el VIH, su carga global es enorme.
“El virus se multiplica en el cuerpo por años y en silencio antes de que el sistema inmune reaccione y cause daño hepático lentamente con el correr del tiempo” añadió.
Si bien se ha logrado algo de progreso en inmunoterapias para la VHB, esas que se buscan son costosas y difíciles de transportar, requiriendo temperaturas estables. Las investigaciones futuras en el laboratorio de Burwitz se concentrarán en usar el modelo transgénico para estudiar infecciones crónicas y probar abordajes terapéuticos, incluidos medicamentos de moléculas pequeñas en forma de pastilla que pudieran brindar una cura.
“Hemos visto éxito en tratamientos para la hepatitis C que arrasan con el virus y ese es también nuestro objetivo”, dice Burwitz. “Es fundamental desarrollar un medicamento efectivo, fácil de distribuir y costeable para poblaciones globales”.
El modelo del equipo se aplica a virus más allá del VHB. Debido a nuevas tecnologías de edición de genes, podrían crear nuevos modelos transgénicos para estudiar muchas enfermedades que impactan a los órganos humanos.
“Este sistema es muy fácil de editar”, asevera Rust. “Podemos alterarlo para estudiar otras enfermedades, en particular aquellas que son específicas a ciertos órganos. Por ejemplo, muchas personas con la VHB también tienen VIH, lo cual empeora los resultados para ambas enfermedades. Nuestro modelo también nos puede ayudar a explorar dichas coinfecciones”.
Además de Rush y Burwitz, los coautores/as de OHSU son: Sreya Biswas, Ph.D., Sofiya Yusova, M.S., Savannah Lutz, B.S., Spandana Naldiga, Ph.D., Brayden J. Hinrichs, B.S., Michelle N. Sullivan, D.V.M., Ph.D., DACLAM, Jeremy Smedley, D.V.M., M.S., DACLAM, Jonah B. Sacha, Ph.D., Carol B. Hanna, Ph.D., Junghyun Ryu, Ph.D., Nadine Piekarski, Ph.D., Dra. Jamie Lo, Benjamin N. Bimber, Ph.D., y Jon Hennebold, Ph.D.; y el Dr. Ulrike Protzer y el Dr. Jochen Martin Wettengel, con Technical University of Munich.
Esta investigacion fue apoyada por la Dirección de los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Abuso de Drogas y la Oficina del Director, de los Institutos Nacionales de la Salud bajo las subvenciones números R21AI133632, R01AI157612, DP1DA056493, y P51 OD011092. El contenido es exclusiva responsabilidad de los autores y no necesariamente representa la visión oficial de los Institutos Nacionales de Salud.
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